Regulation der Stabilität des Hypoxie-induzierbaren Faktors durch Glycogen-Synthase-Kinase-3

Die langfristige Anpassung einer Zelle an Veränderungen in der O2-Versorung erfolgt durch eine Modulation der Genexpression. Die transkriptionelle Kontrolle der Genexpression wird über die Funktion von verschiedenen Transkriptionsfaktoren ausgeübt. Unter Hypoxie spielt der Hypoxie-induzierbarer-Faktor-1 (HIF-1) eine entscheidende Rolle für die transkriptionelle Aktivierung der Expression von vielen Genen, wie z.B. Erythropoetin (EPO), Plasminogen- Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) und dem Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). HIF-1 besteht aus einer O2-sensitiven Untereinheit HIF-1a und einer konstitutiv exprimierten Untereinheit HIF-1ß, die auch als Arylhydrocarbon-Rezeptor-nukleäres-Translokator-Protein (ARNT) bekannt ist. Die O2-abhängige Regulation von HIF-1a erfolgt überwiegend durch post-translationale Modifikation. Unter Normoxie werden Sauerstoff-abhängig zwei Prolin-Reste (P402/ P564) innerhalb der O2-abhängigen Degradierungsdomäne (ODD) und ein Asparagin-Rest (N803) in der C-terminalen Transaktivierungsdomäne (C-TAD) hydroxyliert. Die Prolinhydroxylierung bedingt dann die Bindung des von Hippel-Lindau Tumorsuppressorproteins (VHL), Ubiquitinylierung und proteasomalen Abbau von HIF-1a. Die Asparaginhydroxylierung verhindert die Rekrutierung des Coaktivators p300. Neben der O2-abhängigen Regulation von HIF-1a können viele Wachstumsfaktoren und Hormone, einschließlich Insulin über den Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) und Proteinkinase B (PKB) Signalweg, die HIF-1a-Spiegel O2-unabhängig induzieren. Dabei ist die Steigerung der HIF-1a-Proteinspiegel nicht direkt auf die Phosphorylierung durch PKB zurückzuführen, sondern wird wahrscheinlich durch weitere PKB Substrate, wie mammalian target of Rapamycin (mTOR) und Glycogen-Synthase-Kinase-3 (GSK-3) verursacht. Insbesondere die GSK-3 könnte eine Rolle bei der Regulation der HIF-1a Proteinstabilität spielen, denn potentielle Consensus-Sequenzen für die GSK-3 scheinen in der O2-abhängigen Degradierungsdomäne (ODD) von HIF-1a zu existieren.